《盜墓筆記》是根據南派三叔同名網絡小說改编。劇集講述「護寶」和「探險」兩主題，故事圍繞吳邪一行人前往七星魯王宮對抗敵對勢力保護國家寶物。

因身為考古學家的父母在一次保護國家文物行動時被國外盜墓團殺害。吳家為保護吳邪(李易峰 飾)安全將他送去德國讀書，因而令他對考古事業有著與生俱來的興趣。

吳邪在一次護送國寶「牛頭」的過程中，在包毯裡發現了一份戰國帛書殘卷，在和陳丞澄拿來的另一半合成後，獲得一張記載古墓秘密的地圖，吳邪在得知國家寶物有被盜竊的危險後便決意前往古墓護寶。按照帛書的指示，吳邪和三叔吳三省(張智堯 飾)、潘子(魏巍 飾)和身世神秘的張起靈(楊洋 飾)來到魯殤王墓找尋七星魯王宮的秘密。他們在古墓中認識了前來探秘的王胖子(劉天佐 飾)並救下身份不明的阿寧(唐嫣 飾)…。